Una herramienta de Málaga señala qué genes podrían suplir a otros que fallan en enfermedades

Un equipo malagueño ha desarrollado una metodología informática capaz de predecir y ordenar por probabilidad qué genes podrían compensar la pérdida de función de otros implicados en enfermedades. El trabajo lo firman investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina (Ibima Plataforma Bionand), del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga (UMA), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer) y del Instituto Nacional de Bioinformática (INB/Elixir-ES), y se ha publicado en la revista científica Artificial Intelligence in Medicine. Lo ha desarrollado el grupo de Ibima Bases Moleculares de los Sistemas Biológicos (Sibiuma).

El punto de partida es un fenómeno natural, la compensación genética funcional: en determinadas circunstancias, cuando un gen deja de funcionar bien, otro con una actividad parecida puede asumir parte de su papel y reducir las consecuencias del fallo. Según han explicado en un comunicado, encontrar esas parejas puede ser especialmente relevante en las enfermedades de origen genético, porque en lugar de actuar sólo sobre el gen alterado se podría explorar cómo potenciar al que lo suple.

Un filtro antes del laboratorio

El problema es que buscar experimentalmente todas las posibles relaciones de compensación entre genes es inviable. Por eso el equipo ha recurrido a la bioinformática, al análisis de redes y al aprendizaje automático, técnicas que permiten estudiar a la vez grandes cantidades de datos biológicos.

El sistema reúne información de ocho grandes recursos biomédicos, con la que los investigadores construyeron 19 redes funcionales de genes: relaciones entre proteínas, funciones biológicas, asociación con enfermedades y con fenotipos (los rasgos observables), rutas celulares en las que participan o datos sobre la dependencia genética de células tumorales. Con todo ello, convierte las relaciones entre miles de genes en representaciones matemáticas que dejan ver parecidos que un análisis convencional no siempre detecta. El trabajo se apoya además en NetAnalyzer, una herramienta del propio grupo para analizar redes biomédicas, ampliada para este estudio.

El objetivo no es afirmar que un gen compensará a otro, sino reducir mucho la lista de candidatos que hay que estudiar en el laboratorio y poner primero los que, según la información disponible, tienen más probabilidad de hacerlo.

Probada con casos conocidos

Para comprobar si funcionaba, los investigadores la probaron con enfermedades en las que ya se sabe qué genes compensan el fallo de otros. El sistema situó entre sus principales candidatos los genes compensatorios conocidos en tres de ellas: la distrofia muscular de Duchenne, la atrofia muscular espinal y la beta-talasemia.

La compensación tiene también otra cara: las células tumorales pueden aprovecharla para sobrevivir y adaptarse a los tratamientos. Por eso el trabajo analiza también casos ya conocidos en cáncer de próstata y de mama, en los que unos genes asumen funciones de otros y ayudan a que el tumor siga adelante pese al tratamiento. Identificar esos mecanismos podría ayudar en el futuro a entender por qué algunos tumores dejan de responder.

Los límites

Los autores señalan que la compensación puede variar según el tejido y el contexto celular, y que el modelo depende de lo que ya recogen las bases de datos biológicas, de modo que los genes más estudiados pueden estar mejor representados que los menos conocidos. Incorporar datos de expresión génica de distintos tejidos y de células individuales podría mejorar sus predicciones.

El siguiente paso, según el estudio, será comprobar experimentalmente si la compensación se produce de verdad y en qué tejidos o tipos de célula. Sólo con un «gen de respaldo» validado podría estudiarse cómo aumentar su actividad, con pequeñas moléculas o con herramientas basadas en ARN, posibilidades que el artículo plantea a futuro. Esas aplicaciones quedan fuera del trabajo publicado: lo que aporta es la manera de elegir las dianas que después tendrán que pasar por experimentos biológicos y estudios preclínicos.